SMA Hastalığı ve Gen Tedavisi
Toplum içerisinde SMA olarak bilinen Spinal Müsküler Atrofi hastalığının tedavi yöntemleri teknolojinin gelişmesiyle birlikte çeşitlenmeye başlamıştır. Özellikle bu kapsamda son yıllarda sonuçları pozitif değerlere taşınan gen tedavi yöntemi hastaların gündelik yaşamdaki normal birey kategorisinde yaşamlarını sürdürmelerine olanak sağlamaktadır. Olası ilaç tedavisine ek olarak, SMN1'in yerine viral vektörler kullanılarak SMA için gen terapisi yaklaşımları değerlendirilmiştir. [1 ]
Bir dizi deneyde, kendi kendini tamamlayan AAV8-hSMN, doğumda SMA benzeri farelerin merkezi sinir sistemine intratekal olarak enjekte edildi ve tedavi edilmemiş kontrollerin 15 gününe kıyasla etkilenen hayvanların ortalama yaşam süresini 50 güne kadar arttırdı [2 ] . Başka bir çalışmada, kendini tamamlayıcı adeno-ilişkili virüs (scAAV9) vektörleri doğum sonrası 1. günde intravenöz olarak enjekte edildi. Hayatta kalma analizi, bu tedavinin tedavi edilen hayvanların %100'ünü kurtardığını ve yaşam beklentisini 27 günden 340 güne çıkardığını gösterdi (ortalama hayatta kalma süresi 199 gündür). Sistemik scAAV9 tedavisi motor fonksiyonun tamamen düzeltilmesine aracılık etti, motor nöron ölümünü önledi ve normale yakın kilo kaybı fenotipini kurtardı [ 3 ].
Fourt ve arkadaşları, kendi kendini tamamlayan adeno-ilişkili virüs 9'un (scAAV9), yenidoğan farelere intravenöz olarak enjekte edildiğinde motor nöronların yaklaşık %60'ını enfekte edebildiğini göstermiştir. ScAAV9, SMA benzeri yavrularda doğum sonrası 1. günde verildi ve etkilenen farelerin motor fonksiyonu, nöromüsküler fizyolojisi ve yaşam süresi kurtarıldı. Daha sonraki tedavi (doğum sonrası 5. gün) fenotipin kısmen düzeltilmesiyle sonuçlanırken, doğum sonrası 10. gün tedavisinin çok az etkisi oldu; bu, scAAV9 tedavisinin maksimum fayda sağladığı gelişimsel bir pencereyi düşündürüyor. Özellikle yazarlar yeni doğmuş bir sinomolgus makak maymununa enjeksiyondan sonra kapsamlı scAAV9 aracılı motor nöron transdüksiyonu bildirmişlerdir; bu, scAAV9'un insan olmayan bir primatta kan-beyin bariyerini geçtiğini ortaya koyar ve SMA için scAAV9 gen tedavisinin klinik potansiyelini vurgular [4 ] .
Adeno ile ilişkili virüs (AAV) vektörleri ayrıca ASO'ları intratekal infüzyon yoluyla merkezi sinir sistemine iletmek için kullanılmıştır. Passini ve arkadaşları (2011), fare modellerinde artan SMN-fl ekspresyonuyla birlikte oligonükleotidlerin çok etkili bir transfer hızını göstermiş ve bu uygulama yolunun sistemik dağıtımdan daha yüksek bir verime sahip olduğuna dair kanıt sağlamıştır [5 ].
Kaynaklar
[1 ] Passini MA, Cheng SH: Spinal müsküler atrofinin gen terapisine yönelik beklentiler. Trendler Mo Med 2011. 2011, 17: 259-65.
[2 ] Passini MA, Bu J, Roskelley EM, Richards AM, Sardi SP, O'Riordan CR, Klinger KW, Shihabuddin LS, Cheng SH. CNS hedefli gen terapisi, omurga müsküler atrofisi olan bir fare modelinde hayatta kalma oranını ve motor fonksiyonunu iyileştirir. J Clin Yatırım. 2010, 120: 1253-1264. 10.1172/JCI41615.
[3 ] Dominguez E, Marais T, Chatauret N, Benkhelifa-Ziyyat S, Duque S, Ravassard P, Carcenac R, Astord S, de Moura AP, Voit T, Barkats M: Kodonla optimize edilmiş bir SMN1 dizisinin intravenöz scAAV9 verilmesi SMA farelerini kurtarır. Hum Mol Genet. 2011, 20: 681-693. 10.1093/hmg/ddq514.
[4 ] Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK: SMN'nin doğum sonrası erken doğumu ile bir fare modelinde spinal müsküler atrofi fenotipinin kurtarılması . Nat Biyoteknoloji. 2010, 28: 271-274. 10.1038/nbt.1610.
[5 ] Passini MA, Bu J, Richards AM, Kinnecom C, Sardi SP, Stanek LM, Hua Y, Rigo F, Matson J, Hung G, Kaye EM, Shihabuddin LS, Krainer AR, Bennett CF, Cheng SH: Antisens oligonükleotidler teslim edildi Fare CNS'si şiddetli spinal müsküler atrofi semptomlarını iyileştirir. Sci Transl Med. 2011, 3: 72ra18. 10.1126/scitranslmed.3001777
